Пигментная ксеродерма: причины и лечение

Пигментная ксеродерма (синдром пигментной ксеродермы, XP)

Пигментная ксеродерма — редко встречающееся наследственное заболевание
кожи, при котором она обладает повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению и выраженной
склонностью процесса к малигнизации

Пигментная ксеродерма возникает вследствие нарушения репарации ДНК.
Заболевание вызвано рецессивной мутацией одного из важнейших компонентов
системы репарации
NER
(nucleotide excision repair) — репарасомы. Этот комплекс состоит из 30
различных белков, и основной его функцией является удаление тиминовых
димеров, возникающих в ДНК кожного эпителия под действием
УФ-излучения
. Пациенты с таким заболеванием избегают солнечных лучей всю жизнь, но тем
не менее у них все же возникают многочисленные опухолевые поражения кожи.
Это указывает на первостепенную роль механизмов репарации ДНК в защите от
возникновения новообразований.

Первые проявления болезни обнаруживаются
в возрасте 2-3 лет, когда после пребывания на солнце возникает стойкая воспалительная реакция на коже открытых
участков тела . В дальнейшем развиваются атрофические изменения кожи , нарушения пигментации, могут
образовываться бородавчатые разрастания
, трещины , корки ,
изъязвления , доброкачественные, а затем и злокачественные опухоли .

Клинические проявления
пигментной ксеродермы состоят в сильной фоточувствительности участков кожи,
глаз и языка
(фотодерматозы) и высокой частоте
paзвития
рака кожи (редко и ряда внутренних
органов, 
Friedberg E.C., Walker G.C., ea., 1991 ]. 

Помимо кожных
проявлений
в ряде случаев отмечены аномалии нервной системы
— деменция
,
микроцефалия
,
атаксия
,
спастичность
,
хореоатетоз
и
гипогонадизм. Описаны
нейросенсорная тугоухость
,
нейропатия
(преимущественно
аксонопатия
), изменения на ЭЭГ и
эпилептические припадки
. При гистологическом исследовании выявляют гибель
клеток Беца
,
клеток Пуркинье
, нейронов
ядер мозжечка
,
ствола мозга
,
спинного мозга
, а также
повреждение периферических нервов
.

Причиной неврологических нарушений являются мутации в одном из семи
генов: XPA , XPB , XPC , XPD , XPE , XPF , XPG  

Мутации по гену
Pol эта
(ДНК-полимеразы) —
RAD30
,
RAD30A
— у всех эукариот приводят к высокой чувствительности к УФ излучению,
вызывая резкое увеличение мутагенеза и карциногенеза.
Поэтому люди с мутациями в гене Pol эта в особенности подвержены
раку кожи и характеризуются значительными
нарушениями иммунитета (Johnson,
1999
;
Masutani, 1999
;
Ohkumo, 2006
;
Dumstorf, 2006
).

Описаны больные с классическими симптомами пигментной ксеродермы, но с
ненарушенной системой

NER. Для клеток этих больных характерны изменения 
в так называемой пострепликативной
репарации

file:///d:/inetpub/humbio/reparation/00007701.htmЭксцизионная
репарация
нуклеотидов (ЭРН) у человека

Риски развития рака кожи

В основном злокачественные новообразования при этом заболевании развиваются уже в 8-летнем возрасте и характеризуются высокой агрессивностью. Достаточно быстро происходит распад опухолей и их раннее метастазирование. Наиболее частая форма рака кожи — это плоскоклеточный рак, но не исключена возможность развития базальноклеточного рака, меланомы, а также сочетание этих трех видов опухолей.

Меланомы у больных с пигментной ксеродермией развиваются в 2 000 раз чаще, а плоско- и базальноклеточный рак — в 10 000 раз чаще, по сравнению с лицами того же возраста без этой патологии. По времени опухоли раньше развиваются у тех детей, у которых отсутствовала повышенная фоточувствительность в первый год их жизни. Это объясняется запоздалой защитной реакцией на воздействие солнечного света. Кроме того, значительно (в 20 раз) увеличен риск развития лейкемии, рака легких и органов пищеварения, саркомы головного мозга.

Пигментная ксеродерма: причины и лечение

Этиология, патогенез

Причинным фактором развития заболевания является нарушение структуры гена АВСА12, расположенного в одной из аутосом. Ген отвечает за восстановительные процессы в клетках эпидермиса при повреждении их ультрафиолетовыми лучами.

При дефекте участка хромосомы нарушается синтез ферментов: УФ-эндонуклеаз, экзонуклеаз. Вследствие их недостатка или отсутствия репаративные процессы в эпидермисе становятся неполноценными, клетки претерпевают изменения, ткани становятся рыхлыми, изменяют окраску, дают начало опухолевому росту.

Параллельно с патологией нуклеаз наблюдается дефицит РНК-полимераз, увеличивается количество порфиринов. Эти изменения играют роль в патогенезе формирования клинических проявлений патологии.

Вследствие особенностей наследования ксеродерма часто встречается в случаях родственных браков, в изолированных по причине религиозных взглядов или географических условий популяциях людей. При встрече двух родителей, имеющих дефектные гены, развивается патология.

Распространённость составляет 2 случая на миллион новорождённых.

Типы ксеродермы пигментной

Выделяют 8 типов КП, в зависимости от затрагиваемых генов, мутирование которых приодет к КП.

  1. КП А – тяжелая форма с серьезными неврологическими нарушениями.
  2. КП B – редкая форма с синдромом Коккейна. Характеризуется недостаточным ростом, неврологическими расстройствами, умственной отсталостью.
  3. КП С – наиболее распространенная форма. Чувствительность к УФ, проблемы с ногтями и волосами.
  4. КП D – чувствительность к УФ, неврологические расстройства, задержка в развитии.
  5. КП Е – редкая форма. Относительно легкие симптомы без неврологических расстройств.
  6. КП F – форма, затрагивающая население Японии. Система восстановления ДНК работает, но очень медленно.
  7. КП G – очень редкая форма. Характеризуется неврологическими расстройствами и задержкой в развитии.
  8. Переходящий тип – чувствительность к УФ, болезнь прогрессирует медленно, а продолжительность жизни больше, чем в остальных случаях.

Диагностика

Основным методом диагностики является обследование кожи монохроматором. Этот прибор широко используется для определения чувствительности кожного покрова человека к ультрафиолету.

Второй метод – биопсия – исследования лабораториями тканей из новообразований на коже. Выбирают новые, типичные новообразования, удаляют скальпелем, пункционно или используя электрохирургические методы. Небольшие элементы срезают целиком, а большие иссекают клиновидно, вместе с некоторым количеством здоровых клеток, таким образом, формируют биоптат. Пунктат из свежего образования берут полой иглой.

Образцы передают на гистологическое исследование. Гистология дает возможность сделать вывод о необходимости дальнейшего лечения, его характере, позволяет обусловливать прогноз заболевания. Гистоморфологический анализ может выявить стадию заболевания, определить, насколько глубоко поражены ткани, какое состояние здоровых клеток. После исследования дается микроскопическое описание, гистологическое и нозологическое заключение.

Пигментная ксеродерма: причины и лечениеXeroderma pigmentosum на руках

Проведение дифференцированного диагноза позволит отличить Xeroderma pigmentosum от радиационного дерматита, хотя клинические картины схожи.

Дифференциальная диагностика необходима с наследственными и врождёнными заболеваниями: лентигинозом, врождёнными дискератозом и пойкилодермией Томсона, идиопатической атрофодермией Пазини-Пьерини.

Наследственный лентигиноз характеризуется гиперпигментацией без признаков атрофических изменений.

Врождённым дискератозом страдают исключительно мужчины, ксеродерма поражает одинаково лиц любого пола. Фотосенсибилизация, локализация поражений на открытых участках не происходит. Проявления заболевания возникают тогда, когда большинство страдающих пигментной ксеродермой уже умирают либо достигают 3 стадии.

Врождённый дискератоз характеризуется лейкокератозом языка, щёк, неба, апластической анемией, которая не наблюдается при данном недуге. Изменения дермы дистрофического характера, обнаруженные при гистологическом исследовании, не отмечаются при дискератозах.

Врождённая пойкилодермия Томсона характеризуется распространением поражений под одеждой. Признаки атрофии кожи выражены не так значительно, хрящи не поражаются, внешность больного страдает в меньшей степени.

Врождённая пойкилодермия с бородавчатым гиперкератозом характеризуется повышенной восприимчивостью к солнцу. Но сопровождается также кератодермией и признаками, характерными для неврологических форм Xeroderma pigmentosum.

Атрофодермия Пазини-Пьерини характеризуется разнообразными очагами, с дальнейшими атрофическими проявлениями. Отсутствует возможность регресса. Поражения кожи имеют резкие контуры, поверхность гладкая. Цвет высыпаний от коричневатого до синеватого, чаще розовый или фиолетовый. Характерен постепенный переход в неповреждённую кожу. Высыпания чаще всего локализуются под одеждой на спине и груди.

Пигментная ксеродерма: причины и лечениеКсеродерма на спине

Важнейшим клиническим признаком является гиперпигментация, возможно медленное хроническое течение болезни, медленно прогрессирующий характер.

Болезнь возникает чаще у женщин, возраст заболевших 20-40 лет. Иногда страдают пожилые люди, но чаще до этого возраста больные xeroderma pigmentosum не доживают.

Лечение

    • Заболевание, диагностированное на ранней стадии, лечат амбулаторно, периодически посещая дерматолога. На этом этапе чаще всего назначают синтетические противомалярийные лекарства (например, резохин, хингамин, делагил), обладающие способностью снижать чувствительность кожных покровов к воздействию солнечных лучей.
    • С целью укрепления иммунитета назначают витаминотерапию: никотиновую кислоту (витамин PP), ретинол (витамин A), витамины группы B.
    • Для обработки шелушащихся кожных покровов применяют мази с кортикостероидами, для воздействия на бородавчатые разрастания – мази с цитостатиками. Действующее вещество этих мазей угнетающим образом действует на процессы роста и деления всех видов клеток (в том числе и злокачественных).
    • При периодическом обострении заболевания пациенту прописывают курс антигистаминных препаратов (супрастина, димедрола, тавегила) и десенсибилизирующих средств (внутривенное введение 10% хлористого кальция и тиосульфат натрия).
    • Для предотвращения агрессивного воздействия ультрафиолета в период наивысшей инсоляции назначают целый ряд фотозащитных спреев, кремов и мазей (например, салоловую или хининовую мазь).
    • При прогрессировании опухолевого процесса пациент попадает под наблюдение онколога.
    • Пациенты, страдающие синдромом Де Санктиса-Каккьоне, проходят лечение в условиях специализированных клиник под контролем специалиста-невропатолога.
    • Чтобы не допустить быстрого озлокачествления опухолевого процесса, пациент нуждается в постоянном диспансерном наблюдении у целой группы специалистов. В эту группу должны входить: онколог, дерматолог, невропатолог и офтальмолог.
    • Бородавчатые папилломатозные новообразования, имеющие чрезвычайно высокую склонность к малигнизации (озлокачествлению), подлежат своевременному радикальному удалению. Для этого широко применяются методы криодеструкции (замораживания жидким азотом), лазерной терапии и электрокоагуляции. Лазерная терапия состоит в воздействии направленного лазерного луча с определённой длиной волны на проблемный участок кожи. Воздействию подвергается только проблемная зона. Здоровые участки кожи при этом совершенно не страдают. Процедура электрокоагуляции сводится к прижиганию вышеозначенных разрастаний электрическим током. При этом происходит не только удаление опасных новообразований, но и осуществляется термическое прижигание питающих их кровеносных сосудов, полностью исключающее возможность кровотечений.

Клиника и симптоматика заболевания

Пигментная ксеродерма: причины и лечениеВ клиническом течении ксеродермы чётко выделяются три стадии, плавно переходящие из одной в другую.

    1. Первые признаки этого постоянно прогрессирующего недуга появляются у детей двух-трёхлетнего возраста (случаи более поздних проявлений довольно редки) после продолжительного пребывания на солнце. Чаще всего это происходит весной или летом, в период наивысшей солнечной активности. Открытые участки кожных покровов при этом покрываются большим количеством шелушащихся пятен, со временем сменяющихся неравномерной гиперпигментацией (напоминающей лентиго) и веснушками. После каждого повторного облучения эти проявления усиливаются.
    2. Через несколько лет происходит активизация клинических проявлений ксеродермы. Это означает вступление заболевания во вторую стадию. Этот этап характеризуется появлением на кожных покровах пациента очагов атрофии, сосудистых звёздочек и гиперпигментированных участков, что делает их довольно пёстрыми. Внешний вид кожных покровов во многом схож с проявлениями, наблюдаемыми при хроническом радиационном дерматите. Отдельные участки кожи покрываются трещинами, язвами, корками и пятнами. На них могут появиться разрастания, напоминающие бородавки. Вместе с кожей поражаются хрящевые и соединительные ткани. Истончаются хрящи носа и ушных раковин, деформируются естественные отверстия рта и носовых ходов. По мере прогрессирования ксеродермы происходит развитие блефаритов, наблюдаются случаи выворота век, изъязвления их слизистых оболочек, сопровождаемых выпадением и прекращением роста ресниц. Процесс часто сопровождается повышенной светобоязнью, слезотечением и помутнением роговицы.
    3. Последняя стадия ксеродермы приходится на подростковый и юношеский возраст. Во время этого периода на поражённых участках тканей появляются доброкачественные и злокачественные новообразования (базалиомы, эндотелиомы, фибромы, меланомы, ангиосаркомы, трихоэпителиомы, кератомы и т. п.). Бородавчатые разрастания, очень часто появляющиеся на коже пациентов, отличаются повышенной склонностью к озлокачествлению и метастазированию во внутренние органы.

При синдроме Рида основное заболевание сопряжено с замедленным ростом костного скелета, уменьшением размеров черепной коробки (микроцефалией) и значительной задержкой в умственном и психическом развитии ребёнка.

Самой тяжёлой неврологической формой пигментной ксеродермы является ксеродермическая идиотия (специалисты часто именуют её синдромом Де Санктиса-Каккьоне). В клинической картине этой формы заболевания присутствуют ярко выраженные нарушения в работе центральной нервной системы, сопровождаемые рядом характерных кожных проявлений. При ксеродермической идиотии наблюдается наличие:

    • микроцефалии;
    • слабоумия;
    • недоразвития мозжечка и гипофиза;
    • судорог;
    • парезов;
    • глухоты;
    • задержки роста (карликовости);
    • замедления полового созревания (как правило, у девочек недоразвиты яичники, у мальчиков – семенники);
    • рефлекторных и координационных расстройств;
    • частых выкидышей в период детородного возраста.

Генетика и механизм развития заболевания

В числе всех злокачественных опухолей 10% приходится на рак кожи, который развивается, преимущественно, у людей пожилого возраста. В среднем в 90% его локализация — открытые участки тела, причем в основном — лицо и шея. Это подтверждает предположение о роли избыточного ультрафиолетового облучения в качестве пускового фактора в механизмах развития рака кожи.

В норме, благодаря репаративным процессам, поврежденная ультрафиолетовым излучением ДНК клеток кожи постоянно восстанавливается посредством различных генетических механизмов, основным из которых является, так называемое, эксцизионное восстановление. Оно заключается в распознавании в цепи ДНК поврежденного однонитевого нуклеотидного участка и эксцизии (вырезании) этого сегмента посредством фермента ДНК-полимеразы. Одновременно на базе дополнительной (такой же, но неповрежденной) нити, используемой в качестве шаблона, происходит синтез нового нуклеотидного сегмента (репликация) и «вшивание его на место удаленного.

Еще один из механизмов — фотореактивация, суть которой состоит в возвращении поврежденной ДНК в прежнее (нормальное) биохимическое состояние без удаления или замены поврежденного генетического материала. В этих процессах принимают участие не меньше семи различных специфических ферментов.

Постепенно с годами сегментов ДНК, поврежденных ультрафиолетовыми лучами, становится все больше, а возможности и скорость геномных или послерепликационных репаративных процессов замедляется, что приводит к накоплению мутаций онкогенного характера и активности супрессоров (стимуляторов) роста опухоли.

Причины развития пигментной ксеродермы заключаются в значительном снижении или в полном отсутствии функциональной способности ферментов, которые обеспечивают репаративные процессы в клетках эпидермиса, накоплении поврежденных сегментов и мутаций в основных генах ДНК, в результате чего злокачественные опухоли развиваются приблизительно на 50 лет раньше, чем в нормальном состоянии.

Для этой патологии характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, при котором родители могут быть клинически здоровыми, но несут в себе одну измененную копию гена. В настоящее время известны 8 форм пигментной ксеродермы, соответственно числу поврежденных генов. 7 из них контролируют синтез белков, участвующих в эксцизионной репарации, а восьмой — в синтезе фермента «ДНК-полимераза η», которая вовлечена  в процесс репликации ДНК.

Симптомы и осложнения

Симптомы пигментной ксеродермы проявляются на:

  • коже, в частности части, подвергающиеся воздействию солнца;
  • глазах;
  • нервной системе.

Будучи врожденным заболеванием, первые признаки заболевания начинают проявляться уже в первые годы жизни: всего через два года после рождения ребенок чрезвычайно чувствителен к ультрафиолетовым лучам солнечного света.

Признаки со стороны кожи

Пигментная ксеродерма: причины и лечение

Основные симптомы пигментной ксеродермы появляются на коже. Пациенты показывают:

  • светочувствительность (то есть чрезмерная свет);
  • склонность к получению загара даже после кратковременного воздействия солнца;
  • много веснушек уже в первые годы жизни (см. фото выше);
  • высокую предрасположенность к раку кожи;
  • ксеродермию (или ксероз кожи);
  • пойкилодерму.

Здоровый ребенок в первые годы жизни с трудом загорает и почти не имеет веснушек. Ребенок с пигментной ксеродермой, с другой стороны, чрезвычайно чувствителен к ультрафиолетовым лучам (светочувствительность) и подвержен быстрому загару и появлению многочисленных веснушек, особенно на участках кожи, подверженных воздействию солнца.

Пигментная ксеродерма: причины и лечение

Светочувствительность и легкая пигментация кожи (см. фото выше) являются характерными признаками, которые, безусловно, не остаются незамеченными, поскольку у пораженных лиц наблюдается сильное покраснение и даже после кратковременного пребывания на солнце.

Через несколько лет у пациента развивается ксеродермия или сухость, легкое шелушение кожи и пойкилодерм​ия, гиперпигментация некоторых участков кожи.

Рак кожи, наконец, самый драматический признак, потому что он поражает почти любого человека с пигментной ксеродермой. Возникает очень рано и может появляться у пациентов, которые недостаточно защищают себя от солнца уже на 8-10-м году жизни. Области тела, наиболее затронутые раком, — это лицо, губы, веки, кожа головы и кончик языка.

Признаки со стороны глаз

Пигментная ксеродерма: причины и лечение

Глаза пациента с пигментной ксеродермой очень чувствительны к ультрафиолетовым лучам солнца; это потому, что, как и кожа, им не хватает защиты. По той же причине у больных проявляются фотофобия и воспаление конъюнктивы (конъюнктивит) и роговицы (кератит). Глаза больных подвержены также покраснениям, сильно раздражены и склонны к глазным опухолям (злокачественным и незлокачественным).

Веки, помимо развивающегося рака кожи, необычным образом пигментируют, полностью теряют ресницы, становятся атрофичными и страдают от эктропиона или энтропии.

Таким образом, симптомы и признаки со стороны глаз следующие:

  • фотофобия;
  • воспаление конъюнктивы;
  • кератит (воспаление роговицы);
  • покраснение и раздражение глаз;
  • опухоли глаза (злокачественные и незлокачественные);
  • кожные опухоли век;
  • выпадение ресниц;
  • атрофия век с эктропионными или энтропионными явлениями.

Симптомы со стороны нервной системы

Около 30% людей с пигментной ксеродермией имеют неврологические расстройства. Это очень разные симптомы: от микроцефалии до нейросенсорной тугоухости, от недостатка координации до затруднений в движении и т. д.

В следующем списке приведены неврологические признаки, типичные для пигментной ксеродермы.

Проявления ксеродермы пигментной на неврологическом уровне:

  • сниженный глубокий сухожильный рефлекс;
  • нейросенсорная глухота (т.е. из-за отсутствия акустической передачи нервного сигнала между ухом и мозгом);
  • снижение когнитивных функций;
  • эпилепсия;
  • микроцефалия;
  • потеря координации;
  • трудности с передвижением, даже трудно просто ходить;
  • трудности с разговором и глотанием.

Осложнения

Мы уже говорили о кожных и глазных опухолях. Однако это не единственное осложнение пигментной ксеродермы. Фактически, пациент, как правило, предрасположен ко многим другим видам рака: например, на уровне щечной полости, легких и внутренних органов.

Причина связана, с повреждением кожи и глаз, с неспособностью восстановить поврежденную ДНК, которая затрагивает все клетки организма, а не только те, которые подвергаются воздействию ультрафиолетовых лучей.

Добавьте к этому еще большую чувствительность к сигаретам и дыму (даже пассивному курению) и химическим мутагенам, даже обычным.

По этим причинам больные люди не имеют долгой продолжительности жизни и должны уделять максимальное внимание времени, которое они проводят на солнце и в определенных загрязненных средах

Своевременная диагностика заболевания

Первичные симптомы болезни видны невооруженным взглядом – воспаление, изъязвление, шелушение кожи. Дополнительное условие для выявления заболевания – пребывание на солнце усиливает признаки ксеродермы. Подобные изменения кожных покровов должны быть сигналом для незамедлительного посещения врача.

При медицинском осмотре пациента доктор подтверждает наличие первых симптомов столь неприятного диагноза и собирает историю болезни пациента – особенности здоровья и течения болезни, ее сроки, анамнез родственников и наличие генетических заболеваний.

Далее проводятся лабораторные исследования, результаты которых позволяют понять степень развития заболевания и стадию поражения тканей, что в дальнейшем даст возможность выбрать правильный метод лечения.

К лабораторным способам диагностики можно отнести следующие:

  1. Использование монохроматора – специализированного прибора, применение которого необходимо для оценки чувствительности кожных покровов к воздействию ультрафиолетовых лучей.
  2. Гистологическое исследование или биопсия, для которой требуется забор новообразованных, атипичных тканей, а также части здоровых клеток — материала для исследования. Процедура может проводиться несколькими способами:

скальпелем;

методом электрохирургии;

методом пункции.

При подозрении на наличие новообразований пациента направляют к онкологу для исключения развития злокачественной опухоли или принятия скорейших мер для ее лечения или удаления.

В случае наличия изменений в работе центральной нервной системы может потребоваться консультация врача невролога.

Полезным будет комплексное обследование пациента – сдача анализов крови, мочи, осмотр врача офтальмолога и дерматолога.

Диагностика и лечение наследственных и генетических заболеваний в Германии

При существовании подозрения возможной наследственной болезни, назначается генетическое исследование. Хромосомы проверяются на наличие количественных и структурных изменений. Если подозрение конкретного генетического дефекта будет подтверждено в ходе такого предварительного обследования, возможно назначение также более широкого и комплексного изучения структуры гена. Результаты могут быть полезны при определении рисков появления определенной наследственной патологии на этапе планирования беременности или в ходе пренатальной диагностики и определении эффективного метода профилактики.

Основные методы диагностики: клинико-генеалогический, цитогенетический, биохимический, иммунологический, молекулярно-генетический (ДНК-анализ), методы пренатальной диагностики.

Терапевтически невозможно воздействовать на генетически унаследованную особенность человека. Возможно, только дать совет относительно дальнейшего образа жизни, осознавая все возможные риски, а также принимать симптоматические меры лечения. В большинстве случаев речь идет не о болезни, а о восприимчивости человека к определённым факторам и изменении образа жизни, как части комплексной терапии болезни. Главной остаётся профилактика наследственных патологий посредством диагностики и определения рисков.

Поделиться

Лечение народными средствами

Вы можете использовать все народные средства, которые борются с чрезмерной сухостью эпидермиса. Вот несколько популярных рецептов.

  1. Несоленое свиное сало смешивается с травой череды и цветками календулы. Далее все это нужно проварить на водяной бане 2 часа, процедить и охладить. У вас получится смягчающая мазь.
  2. Трава хвоща полевого, цветки бархатцев и цветки ромашки смешиваются в равных частях (по стакану) и провариваются в небольшом количестве воды. Этот отвар добавляется в ванну.
  3. Облепиховое масло с мёдом и соком алоэ – отличный бальзам для пересушенных участков тела. Держите его полчаса, затем смойте теплой водой.

Наверняка вы найдете еще немало натуральных средств, которые снимают неприятные симптомы.

Ссылка на основную публикацию